檢驗(yàn)之--殘留溶劑

1、溶劑的來源

按照中國(guó)藥典的說法，殘留溶劑是原輔料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)過程中使用的，而在工藝中未能完全去除的有機(jī)溶劑。

這種說法是不全面的，只是殘留溶劑的來源之一。實(shí)際上，最關(guān)鍵的詞應(yīng)該是“引入”，當(dāng)然還有一少部分可能是生成的。除了藥典中所述的以外，其他的來源下面分別舉例說明一下：

1）API合成中使用的原料本身所帶來的殘留溶劑。

2）API合成中使用的溶劑本身可能含有的，例如甲醇中可能含有乙醇、甲苯中可能含有苯、乙酸乙酯中可能含有乙酸和乙醇等等。

3）酯類中間體在水解反應(yīng)中可能會(huì)生成醇。

還有兩類比較可怕的：

4）溶劑多次回收套用可能帶來不確定的雜質(zhì)，甚至沒有規(guī)定回收溶劑可以用于哪一步生產(chǎn)。

5）運(yùn)送溶劑的槽車和貯存用桶不是專用進(jìn)而造成與其他溶劑的交叉污染。

2、標(biāo)準(zhǔn)的制定

大家說ICH和中國(guó)藥典中有啊，那你可以姑且認(rèn)之，如果你只是個(gè)QC，那么標(biāo)準(zhǔn)不需要你制定，你可以不用Care此部分內(nèi)容，但我在此部分中要說的是當(dāng)你是一個(gè)API生產(chǎn)企業(yè)，你的研發(fā)要報(bào)一個(gè)產(chǎn)品，而此產(chǎn)品殘留溶劑又不能符合中國(guó)藥典附錄的要求時(shí)你怎么辦？還有就是國(guó)際注冊(cè)時(shí)你怎么辦？

其實(shí)，ICH的內(nèi)容與中國(guó)藥典附錄中所說的是有很大不同的，中國(guó)藥典只是一個(gè)簡(jiǎn)化了的ICH要求，具體是中國(guó)藥典對(duì)每種溶劑規(guī)定了一個(gè)限量，要求不得超過這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，如果你說那ICH也有這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)呀，那就是還沒有完全理解。

中國(guó)藥典中規(guī)定的各溶劑的量都是百分限量，而在ICH中則規(guī)定的是日服用量，二者的差別就是百分量是以日服用量按照10g計(jì)算得來的，試想大家吃哪種西藥成分日用量在10g或以上的？玄機(jī)就在于此！大家可以看到有些API殘留溶劑的標(biāo)準(zhǔn)訂得超過中國(guó)藥典的限度，之所以能夠批下來甚至列入中國(guó)藥典，我想原因也是在于此。

那么殘留溶劑的最寬松的標(biāo)準(zhǔn)是怎么制定呢？簡(jiǎn)單的說，三類溶劑日服用劑量不超過50mg，一、二類溶劑的限度按照PDE的量，除以你的日服用量，就可以得出了。這只是最寬松的標(biāo)準(zhǔn)，如果你能滿足中國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)，你還是要按照中國(guó)藥典去申報(bào)，否則很難批下來。

那么未列入ICH的殘留溶劑品種標(biāo)準(zhǔn)是怎么制定的呢？我不知道現(xiàn)在國(guó)家的要求是什么樣，但我覺得你首先應(yīng)查找該溶劑的安全性方面的數(shù)據(jù)，尤其是有沒有潛在的三致的報(bào)道，如果有，說明你中獎(jiǎng)了，建議你的標(biāo)準(zhǔn)制定為日服用劑量不超過15ug（限度自己去算）；如果沒有三致的報(bào)道，其他安全性也比較高，那么建議你的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為報(bào)告閾值。當(dāng)然，如果你的產(chǎn)品比較好，你可以采用多批檢測(cè)結(jié)果的X+3S的辦法制定上限，但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)不要比前面說的高。

那么，什么樣的溶劑要訂入標(biāo)準(zhǔn)呢，按照國(guó)內(nèi)的要求好像是一類必須訂（但前提是使用的，相信現(xiàn)在大家一般也不會(huì)“使用”），二類后三步，三類重結(jié)晶（偶有年頭沒做研發(fā)了，也不知道現(xiàn)在改沒改，歡迎指正）。但對(duì)于國(guó)外的要求是，你必須能夠證明在你的工藝中能夠把相應(yīng)的溶劑除去，否則你就應(yīng)該訂入標(biāo)準(zhǔn)（至于檢不檢、怎么檢后面再說）。

前面說的只是適用于原輔料。

對(duì)于制劑產(chǎn)品而言，如果你工藝中所有的要求都能夠符合限量值的要求（也就是相當(dāng)于中國(guó)藥典的要求），那么你就可以免檢；如果其中某種溶劑超過其限度值的要求（也就是說限度比較高），那么你通過計(jì)算可以得出，產(chǎn)品的結(jié)果仍符合要求（比如說乙腈410ppm），你仍然可以免檢；如果通過計(jì)算你的產(chǎn)品某種溶劑仍超過限量，比如說以乙醇溶液作為潤(rùn)濕劑的濕法制粒工藝所生產(chǎn)出的產(chǎn)品，那么你只有通過檢測(cè)才能證明的產(chǎn)品是否符合要求。當(dāng)然這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)只能是中國(guó)藥典或PDE的標(biāo)準(zhǔn)。

那么殘留溶劑的最寬松的標(biāo)準(zhǔn)是怎么制定呢？簡(jiǎn)單的說，三類溶劑日服用劑量不超過50mg，一、二類溶劑的限度按照PDE的量，除以你的日服用量，就可以得出了。這只是最寬松的標(biāo)準(zhǔn)，如果你能滿足中國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)，你還是要按照中國(guó)藥典去申報(bào)，否則很難批下來。

那么未列入ICH的殘留溶劑品種標(biāo)準(zhǔn)是怎么制定的呢？我不知道現(xiàn)在國(guó)家的要求是什么樣，但我覺得你首先應(yīng)查找該溶劑的安全性方面的數(shù)據(jù)，尤其是有沒有潛在的三致的報(bào)道，如果有，說明你中獎(jiǎng)了，建議你的標(biāo)準(zhǔn)制定為日服用劑量不超過15ug（限度自己去算）；如果沒有三致的報(bào)道，其他安全性也比較高，那么建議你的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為報(bào)告閾值。當(dāng)然，如果你的產(chǎn)品比較好，你可以采用多批檢測(cè)結(jié)果的X+3S的辦法制定上限，但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)不要比前面說的高。

那么，什么樣的溶劑要訂入標(biāo)準(zhǔn)呢，按照國(guó)內(nèi)的要求好像是一類必須訂（但前提是使用的，相信現(xiàn)在大家一般也不會(huì)“使用”），二類后三步，三類重結(jié)晶（偶有年頭沒做研發(fā)了，也不知道現(xiàn)在改沒改，歡迎指正）。但對(duì)于國(guó)外的要求是，你必須能夠證明在你的工藝中能夠把相應(yīng)的溶劑除去，否則你就應(yīng)該訂入標(biāo)準(zhǔn)（至于檢不檢、怎么檢后面再說）。

前面說的只是適用于原輔料。

對(duì)于制劑產(chǎn)品而言，如果你工藝中所有的要求都能夠符合限量值的要求（也就是相當(dāng)于中國(guó)藥典的要求），那么你就可以免檢；如果其中某種溶劑超過其限度值的要求（也就是說限度比較高），那么你通過計(jì)算可以得出，產(chǎn)品的結(jié)果仍符合要求（比如說乙腈410ppm），你仍然可以免檢；如果通過計(jì)算你的產(chǎn)品某種溶劑仍超過限量，比如說以乙醇溶液作為潤(rùn)濕劑的濕法制粒工藝所生產(chǎn)出的產(chǎn)品，那么你只有通過檢測(cè)才能證明的產(chǎn)品是否符合要求。當(dāng)然這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)只能是中國(guó)藥典或PDE的標(biāo)準(zhǔn)。