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補充申請增加規(guī)格常見問題分析

2014-07-07 09:57:48艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司

大多數(shù)的增加規(guī)格補充申請能按照現(xiàn)行的技術要求和相關指導原則進行比較系統(tǒng)和充分的研究工作；但也有部分補充申請存在立題不合理、研究不完善或申報資料不完整的問題。現(xiàn)對增加規(guī)格補充申請審評過程中發(fā)現(xiàn)的常見問題進行匯總分析，供申請人參考。

化藥藥學二部

一、增加規(guī)格的研究基本思路

增加規(guī)格的研究工作首先需要關注立題的合理性，包括品種的安全有效性、規(guī)格和劑型的合理性。補充申請新增規(guī)格的研究工作在立題可行的前提下，根據(jù)原有規(guī)格的研究基礎，結合原輔料的性質(zhì)、處方工藝的特點、包裝材料的特性等針對擬增加的規(guī)格藥品進行詳細的研究和驗證工作。質(zhì)量對比研究中采用的質(zhì)量標準應為符合現(xiàn)行技術要求的標準。研究者還需要進行穩(wěn)定性研究以確定新增規(guī)格藥品的有效期。

二、常見問題分析和建議

在近期審評過程中對增加規(guī)格的補充申請進行梳理，發(fā)現(xiàn)申請人在研究過程中存在問題主要體現(xiàn)在以下方面。

1、立題的合理性

申請人補充申請增加規(guī)格應首先對立題的合理性進行評估。在審評過程中發(fā)現(xiàn)部分申請的立題不符合要求，特別是規(guī)格和劑型的選擇不合理。

問題1、新增規(guī)格不符合藥品用法用量的要求或是注射液申請增加非常規(guī)規(guī)格。

建議：新增規(guī)格一般應符合SFDA《關于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函【2004】91號）中對規(guī)格的相關要求，申請人需要注意根據(jù)臨床用藥需要以及藥品的具體情況等，分析擬增規(guī)格的合理性。另外，按照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》要求，變更藥品規(guī)格不得改變藥品原批準的用法用量或者適用人群，超出以上藥品規(guī)格變更的范疇，需要按照新藥研究思路去開展相應的研究工作。

問題2、劑型不合理品種的增加規(guī)格。

建議：劑型的選擇主要考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應性，此外，還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性和生產(chǎn)成本等。對于注射用劑型的選擇需要符合《化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求》（國食藥監(jiān)注[2008]7號文）中的相關規(guī)定。根據(jù)目前的技術要求，劑型為不合理劑型時，其增加規(guī)格的補充申請將不予認可。

2、處方、工藝研究

增加規(guī)格的研究工作是在原有規(guī)格的基礎上進行研究，研究者往往會忽略對處方、工藝的研究和驗證工作。

問題1、申請增加薄膜衣規(guī)格，申請人未提供包衣工藝條件篩選和影響包衣關鍵工藝參數(shù)的研究資料。未提供生產(chǎn)工藝驗證研究資料。

建議：申請增加薄膜衣規(guī)格，薄膜包衣工藝既是新增工藝也是關鍵生產(chǎn)工藝，研究者應對包衣工藝進行研究和驗證，并通過研究驗證明確包衣工藝中關鍵的工藝影響因素和工藝參數(shù)。

問題2、注射劑申報資料中未提供對新增規(guī)格產(chǎn)品滅菌工藝的工藝驗證。

建議：對于注射劑，濃度規(guī)格和包裝規(guī)格的變更都會對滅菌工藝帶來影響，會影響滅菌過程藥液中的熱分布，應針對新增規(guī)格產(chǎn)品進行滅菌工藝驗證，作為證明其無菌保證水平符合要求的依據(jù)。

問題3、某些固體制劑新增規(guī)格處方中輔料種類及用量、生產(chǎn)工藝均發(fā)生了變更，申請人未提供新增規(guī)格處方篩選和生產(chǎn)工藝研究資料。

建議：新增規(guī)格處方中輔料種類及用量、生產(chǎn)工藝均發(fā)生改變，可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯zhu的影響，根據(jù)《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》，屬于變更規(guī)格中的Ⅲ類變更。需要進行系統(tǒng)的研究，應對新增規(guī)格處方和生產(chǎn)工藝進行詳細的研究，包括篩選和驗證研究。

3、包裝材料/容器相容性研究

藥包材為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途，但同時也與藥品直接接觸，應與藥品有良好的相容性。

問題：申報資料未進行包材相容性研究。

建議：對于注射液增加規(guī)格的品種，如處方、工藝發(fā)生改變；研究者應按照目前相關技術要求進行研究工作，并在申報資料中提供相關的研究資料。對包材相容性的要求請關注中心近期頒布的相關技術要求。

4、質(zhì)量研究

對于補充申請增加規(guī)格，研究者需要進行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究。在審評過程中我們發(fā)現(xiàn)部分申請人僅以申報樣品符合質(zhì)量標準要求為研究的目的,未關注產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)研究和對比分析。

問題1、質(zhì)量標準不符合現(xiàn)行技術要求。

建議：在進行質(zhì)量研究時，需要關注該品種在國內(nèi)外藥典的收錄情況，并對該品種的自擬注冊標準、中國藥典、國外主流藥典進行比較，同時參照相關的技術指導原則，對現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標準是否合理進行分析，評估質(zhì)量標準是否符合當前技術要求。如果國內(nèi)外對該品種質(zhì)控要求已經(jīng)提高，申請人應采用質(zhì)控水平較高的質(zhì)量標準（特別是某些關鍵項目，如有關物質(zhì)、溶出度等）進行研究工作。

問題2、申報單位未提供新增規(guī)格的質(zhì)量研究資料。

建議：研究者應根據(jù)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，參考質(zhì)量標準，并選擇關鍵質(zhì)控項目與原研品進行質(zhì)量比較研究。如原研產(chǎn)品與擬變更制劑的劑型不同，可采用相同給藥途徑的原研產(chǎn)品，作為雜質(zhì)研究的對比樣品。例如，原研品為顆粒劑，擬新增規(guī)格制劑為片劑，可采用原研顆粒劑進行雜質(zhì)比較。新增規(guī)格不應引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。

問題3、申請人僅依據(jù)原規(guī)格標準開展質(zhì)量研究，但標準缺少部分關鍵項目的檢測。

建議：質(zhì)量研究應全面涵蓋有關物質(zhì)、溶出度、含量以及與變更內(nèi)容密切相關的項目。并根據(jù)新增規(guī)格變更的情況對有關物質(zhì)、溶出度、含量等項目的檢測方法的適用性進行分析，并決定是否需要進行全面的方法學驗證。

問題4：未進行雜質(zhì)對比分析，或未分析雜質(zhì)檢測方法是否能有效檢出可能存在的雜質(zhì)。

建議：補充申請增加規(guī)格品種在進行雜質(zhì)對比研究時，首先應對雜質(zhì)檢測方法的可行性進行考察；分析所用方法是否能有效檢出雜質(zhì)，并有針對性地進行驗證試驗。并按照雜質(zhì)指導原則，參考文獻資料，結合主成分的結構特點、降解途徑，分析工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。

問題5：對于口服固體制劑，變更前后僅進行溶出度結果對比，未進行溶出曲線對比。

建議：為了全面了解規(guī)格變更前后溶出行為情況，需進行溶出曲線對比研究；如有原研品應與之進行比較。對于高溶解性的藥物，一般選擇原標準中溶出度檢查條件進行比較即可。對于低溶解性的藥物，一般應采用多種不同pH介質(zhì)與原研樣品進行溶出度比較。

5、穩(wěn)定性研究

研究者需要對擬增規(guī)格的三批樣品進行加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與原規(guī)格穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較，以確定新增規(guī)格的有效期。我們在審評中發(fā)現(xiàn)，部分補充申請的穩(wěn)定性研究資料存在如下問題。

問題1、未結合制劑特征選擇考察指標，穩(wěn)定性研究考察項目不全面。

建議：藥物穩(wěn)定性試驗應參照《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》與中國藥典附錄XIX C《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》的要求，考察項目要全面涵蓋雜質(zhì)、溶出度、含量以及與變更內(nèi)容密切相關的項目。

問題2、未提供穩(wěn)定性研究具體數(shù)據(jù)（對于有定量數(shù)據(jù)的指標僅描述為符合規(guī)定）和圖譜資料。

建議：對于研究中重要檢查項目結果，應提供具體數(shù)值和相應的圖譜，否則無法判斷實測結果及變化趨勢，從而無法評價產(chǎn)品質(zhì)量。

問題3、包裝在半透性容器中的藥物制劑，未在低濕條件下進行穩(wěn)定性研究。

建議：對于半透性容器，應按照《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》的要求，在低濕條件下進行加速試驗、長期試驗，以考察低濕條件下藥品溶液的滲出情況對藥物濃度所產(chǎn)生的影響等。

[1]上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心