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FDA新藥用輔料非臨床研究考慮要點(diǎn)

2014-07-07 09:58:34艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司

國jia食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評五部

【摘要】新藥用輔料的研究在新藥開發(fā)中占重要地位。在我國新藥的開發(fā)過程中，新輔料已有出現(xiàn)，在評價(jià)工作中也遇到了申報(bào)單位就相關(guān)問題的咨詢，而我國目前尚無針對輔料開發(fā)臨床前研究的指導(dǎo)原則。在這種情況下，無論是新藥研發(fā)者還是評價(jià)者都缺乏科學(xué)理論的指導(dǎo)，是我國研發(fā)與評價(jià)的一個(gè)空白。FDA已經(jīng)發(fā)布了新輔料非臨床研究指導(dǎo)原則草案，是FDA相應(yīng)部門評價(jià)與企業(yè)開發(fā)的重要參考，并已經(jīng)積累了一些經(jīng)驗(yàn)。本文主要參考FDA指導(dǎo)原則，結(jié)合我國的實(shí)際情況，討論了新輔料的非臨床研究考慮要點(diǎn)，以期在探索中積累經(jīng)驗(yàn)，為將來制定指導(dǎo)原則打下基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】藥用輔料；非臨床安全性

1 前言

本文件所指的新藥用輔料為在化學(xué)的和生物來源的治療或診斷用藥物中使用的新輔料，具有以下兩個(gè)特征：（1）在擬用劑量時(shí)不會(huì)發(fā)揮治療作用（即使這些成分可能用以改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，如增強(qiáng)吸收或控制有效藥物釋放）；（2）根據(jù)目前推薦的暴露水平、暴露時(shí)間和給藥途徑等現(xiàn)有安全資料尚未被充分證實(shí)安全。新輔料包括填充劑、稀釋劑、保濕劑、溶劑、乳化劑、防腐劑、矯味劑、吸收增強(qiáng)劑、緩釋基質(zhì)以及著色劑等。本文中新藥用輔料這一術(shù)語不適用于白蛋白等大分子化合物，或生物制品中使用的氨基酸和糖等大分子化合物，也不適用于生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì) （如降解產(chǎn)物、瀝出液和溶劑殘?jiān)┗蛲庠葱晕廴疚铩?/span>

2 總體考慮

輔料可能是毒性物質(zhì)，對藥物中擬用的新輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益評估，并對其建立容許性和安全性限度是十分重要的。新輔料的應(yīng)用需要安全資料的支持，可通過合理計(jì)劃，以相對高xiao的方式評價(jià)輔料的毒理學(xué)性質(zhì)。例如，新藥開發(fā)的同時(shí)，在所有動(dòng)物試驗(yàn)中增加輔料組，同時(shí)開發(fā)新輔料。一些輔料已有的人體資料可以替代非臨床安全性資料，因此，在已有相關(guān)途徑人體暴露資料時(shí)，可能不需要按以下提出的完整組合的毒理學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。

如果現(xiàn)有資料不能完全支持?jǐn)M用狀況，將需要提供附加的安全性資料。對于廣fan吸收或生物轉(zhuǎn)化的輔料可能會(huì)需要提供藥代動(dòng)力學(xué)資料。如果可行的話，也可能需要提供藥物—輔料相互作用研究資料。使用新輔料的預(yù)期狀況（如用于兒科患者）可能影響到對毒理學(xué)資料的要求。

對于某一藥物，應(yīng)結(jié)合輔料及其預(yù)期使用情況具體問題具體分析，改變或去掉以下所列出的某些特定的試驗(yàn)可能也是合理的。例如，一些用于挽救生命的藥物，對其所用的新輔料可簡略要求（相對于用于低死亡率適應(yīng)癥藥物中的輔料），或可在批準(zhǔn)后完成試驗(yàn)資料。另一個(gè)例子是，對于大的多聚體輔料，如果與以前已確定的化合物的差別僅在于分子量（鏈長度），該新化合物和以前研究的化合物在物理狀態(tài)、藥代動(dòng)力學(xué)、未反應(yīng)單體和其他雜質(zhì)等方面十分相似，可以僅要求較少的安全性資料，對這樣的輔料應(yīng)具體問題具體分析。所有的中樞毒性研究應(yīng)根據(jù)當(dāng)前zui新的技術(shù)水平和GLP規(guī)則進(jìn)行。以下考慮要點(diǎn)主要是針對先前無充分的人體暴露的輔料。

3 新藥用輔料非臨床安全性研究考慮要點(diǎn)

3.1 安全藥理學(xué)

對于所有的新輔料，建議采用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)組合來評價(jià)其藥理學(xué)活性（見ICH S7），可在毒理學(xué)研究過程中進(jìn)行或單獨(dú)做為安全藥理學(xué)研究進(jìn)行。如果一個(gè)輔料具有藥理學(xué)活性，該信息可能會(huì)影響到其后續(xù)開發(fā)過程，因此在輔料的開發(fā)前期獲得這些資料是十分有用的。

3.2 zui大臨床使用周期為連續(xù)用藥不超過14天的輔料

一些藥物在臨床上限定，每一療程中連續(xù)使用不超過14天，或不經(jīng)常使用，對于擬用于這些藥物中的輔料，建議所進(jìn)行的試驗(yàn)應(yīng)至少包括：

3.2.1 應(yīng)在一種嚙齒類動(dòng)物和一種非嚙齒類哺乳動(dòng)物中按臨床擬用途徑進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)。在某些情況下，新輔料可以不進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)，例如，重復(fù)給藥毒性研究中的高劑量是zui大可行劑量（MFD, 即 5 g/kg 或食物的 5% ），在MFD時(shí)未見毒性或毒性很小，這時(shí)可以認(rèn)為已充分評價(jià)了該輔料的急性毒性。

3.2.2 建議采用非臨床安全性研究所用的動(dòng)物，按臨床相關(guān)途徑給藥，進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄研究。該項(xiàng)資料可通過單獨(dú)的研究獲得，也從作為與毒理學(xué)研究相關(guān)的毒代分析中獲得。

3.2.3 采用標(biāo)準(zhǔn)組合評價(jià)遺傳毒性。

3.2.4 按臨床擬用途徑，在一種嚙齒類動(dòng)物和一種非嚙齒類哺乳動(dòng)物中進(jìn)行周期為1個(gè)月的重復(fù)給藥的毒性研究。該研究應(yīng)根據(jù)當(dāng)前zui新的技術(shù)水平設(shè)計(jì)，應(yīng)包括完整的臨床病理學(xué)、組織病理學(xué)學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)分析。

3.2.5評價(jià)輔料的生殖毒性，包括：（1）對生育力或早期胚胎發(fā)育到著床的潛在影響；（2）在一種嚙齒類動(dòng)物和非嚙齒類哺乳動(dòng)物（通常為家兔）中進(jìn)行致畸作用研究；（3）對圍產(chǎn)期的影響，包括對母體功能的影響。研究提示，如果現(xiàn)有的資料提示該輔料毒性很小，結(jié)合在一種非嚙齒類動(dòng)物中的致畸試驗(yàn)，zui有效的方法是采用嚙齒類動(dòng)物單一（全程）試驗(yàn)（見ICH S5A的定義）評價(jià)所有階段的生殖毒性。

3.3 zui大臨床使用周期為連續(xù)用藥多于14天并少于或等于90天的輔料

一些藥物在臨床上，每一療程中連續(xù)使用超過14天但少于或等于90天，對于擬用于這些藥物中的輔料，建議至少包括：

3.3.1 進(jìn)行上述3.1和3.2中除1個(gè)月的毒性研究外的所有研究。注意：如果在短期研究中發(fā)現(xiàn)了毒性和明顯的生物活性，周期為1個(gè)月的毒性研究可能有助于3個(gè)月毒性研究的劑量選擇。

3.3.2 按臨床擬用途徑，在一種嚙齒類動(dòng)物和一種非嚙齒類哺乳動(dòng)物中進(jìn)行周期為3個(gè)月的重復(fù)給藥的毒性研究。該研究應(yīng)根據(jù)當(dāng)前zui新的技術(shù)水平設(shè)計(jì)，應(yīng)包括完整的臨床病理學(xué)、組織病理學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)分析。

3.3.3 可能需要的其它研究（如與非腸道途徑給藥有關(guān)的研究）。是否需要收集更多的資料，通常根據(jù)已經(jīng)完成的研究中出現(xiàn)的問題來決定。

3.4 zui大臨床使用周期大于90天的輔料

臨床上有一些藥物在某些患者中的使用周期可能大于90天（單一療程，或治療慢性疾病及其伴發(fā)疾病多療程之和），對于擬用于這些藥物中的輔料，建議至少包括：

3.4.1 上述3.1、3.2、3.3部分中所有研究。注意，28天和90天的毒性研究不是必需的，但可能為劑量選擇提供一些有用的資料。

3.4.2 采用一種嚙齒類動(dòng)物和合理的途徑進(jìn)行周期為6個(gè)月的重復(fù)給藥毒性研究。該研究應(yīng)根據(jù)當(dāng)前zui新的技術(shù)水平設(shè)計(jì)，應(yīng)包括完整的臨床病理學(xué)、組織病理學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)分析。通常，在毒性較低的輔料的研究中，試驗(yàn)以MFD作為劑量上限。

3.4.3 采用一種非嚙齒類哺乳動(dòng)物進(jìn)行長期毒性研究。如果在現(xiàn)有的亞長毒研究中未見毒性和藥理作用，進(jìn)行周期為6個(gè)月毒理研究即可。如果在短期研究中或在嚙齒類動(dòng)物出現(xiàn)了毒性，那么非嚙齒類動(dòng)物的長期毒性試驗(yàn)應(yīng)延長至1年（注：當(dāng)與該輔料相似的輔料具有充分的人用經(jīng)驗(yàn)時(shí)，或當(dāng)長期臨床試驗(yàn)?zāi)芴峁┐罅康陌踩再Y料時(shí)，9個(gè)月的研究可能滿足要求）。

3.4.4 如果適當(dāng)?shù)脑?，?yīng)采用下列方法之一評價(jià)其致癌的可能性：

a. 采用相關(guān)途徑，在兩種適當(dāng)動(dòng)物中進(jìn)行周期為2年的致癌性生物測定。

b. 在一種嚙齒類動(dòng)物中進(jìn)行2年的致癌性試驗(yàn)，加上另外一種嚙齒類動(dòng)物中進(jìn)行的替代試驗(yàn) （如，用新生動(dòng)物或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物）。如果未見遺傳毒性，替代性試驗(yàn)通常選擇對非遺傳毒性致癌性敏感的模型。

c. 提交能證明不需要致癌性試驗(yàn)資料的科學(xué)評價(jià)資料。

3.5 用于局部用制劑的輔料

對于擬局部使用的制劑（皮膚用藥、鼻內(nèi)用藥、口內(nèi)用藥、眼科用藥、直腸以及陰道用藥）或肺部用藥中的輔料安全性研究，建議如下：

3.5.1 采用合理的給藥途徑，如果適合的話，進(jìn)行上述3.1、3.2、3.3、3.4部分中的所有試驗(yàn)。如果在開發(fā)輔料時(shí)已知擬上市制劑的資料，應(yīng)選擇包括該擬上市藥物的制劑進(jìn)行試驗(yàn)。

3.5.2 過敏試驗(yàn)。

3.5.3 對于擬局部使用的輔料，如果藥代動(dòng)力學(xué)研究提示患者可能會(huì)全身暴露于該輔料或其代謝產(chǎn)物時(shí)，可能需要采用臨床擬用途徑和經(jīng)口給藥或腸道外途徑進(jìn)行毒理學(xué)研究予以支持。

3.5.4 對于皮膚和眼科局部用制劑，可能需要進(jìn)行眼刺激試驗(yàn)。

3.6 光安全性試驗(yàn)

如果有該方面的擔(dān)憂時(shí)，建議評價(jià)輔料的光安全性。